Описание

Lenalidomide (CC-5013) е производно на Thalidomide и перорално активен имуномодулатор.Леналидомид (CC-5013) е лиганд на убиквитин E3 лигаза цереброн (CRBN) и причинява селективно убиквитиниране и разграждане на два лимфоидни транскрипционни фактора, IKZF1 и IKZF3, от убиквитин лигазата CRBN-CRL4.Леналидомид (CC-5013) специфично инхибира растежа на зрели В-клетъчни лимфоми, включително множествен миелом, и индуцира освобождаване на IL-2 от Т клетките.

Заден план

Леналидомид (известен също като CC-5013), перорално производно на талидомид, е антинеопластично средство, проявяващо противотуморна активност чрез различни механизми, включително активиране на имунната система, инхибиране на ангиогенезата и директни антинеопластични ефекти.Той е широко изследван за лечение на множествен миелом и миелодиспластичен синдром, както и лимфопролиферативни заболявания, включително хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и неходжкинов лимфом.Според последните проучвания, Lnalidomide насърчава и възстановява функцията на имунната система при пациенти с ХЛЛ, като предизвиква свръхекспресия на костимулиращи молекули в левкемични лимфоцити за възстановяване на хуморалния имунитет и производството на имуноглобулини, както и подобряване на способността на Т клетките и левкемичните клетки да образуват синапси с Т. лимфоцити.

Справка

Ана Пилар Гонзалес-Родригес, Анхел Р. Пайер, Андреа Асебес-Уерта, Летисия Ерго-Запико, Моника Вила-Алварес, Естер Гонзалес-Гарсия и Сегундо Гонзалес.Леналидомид и хронична лимфоцитна левкемия.BioMed Research International 2013 г.

Инвитро

Леналидомидът е мощен при стимулиране на Т клетъчната пролиферация и IFN-γ и производство на IL-2.Доказано е, че леналидомид инхибира производството на провъзпалителни цитокини TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 и повишават производството на противовъзпалителен цитокин IL-10 от човешки PBMCs.Леналидомид регулира директно производството на IL-6, а също и чрез инхибиране на взаимодействието между клетките на множествена миелома (ММ) и стромалните клетки на костния мозък (BMSC), което увеличава апоптозата на миеломните клетки[2].Дозозависимо взаимодействие с комплекса CRBN-DDB1 се наблюдава при Thalidomide, Lenalidomide и Pomalidomide, със стойности на IC50 от ~30μМ, ~3μМ и ~3μМ, съответно, тези клетки с намалена експресия на CRBN (U266-CRBN60 и U266-CRBN75) са по-малко чувствителни от родителските клетки към антипролиферативни ефекти на леналидомид в диапазон доза-отговор от 0,01 до 10μМ[3].Леналидомид, аналог на талидомид, функционира като молекулярно лепило между човешкия E3 убиквитин лигаза цереброн и CKIα е показано, че индуцира убиквитинирането и разграждането на тази киназа, като по този начин вероятно убива левкемични клетки чрез активиране на р53.

Токсичността на Lenalidomide дози до 15, 22,5 и 45 mg/kg чрез IV, IP и PO начини на приложение.Ограничени от разтворимостта в нашия PBS дозиращ носител, тези максимални постижими дози леналидомид се понасят добре с изключение на една смърт на мишка (от четири общо дозирани) при доза от 15 mg/kg IV.По-специално, в проучването не са наблюдавани други токсичности при IV дози от 15 mg/kg (n=3) или 10 mg/kg (n=45) или при всяко друго ниво на дозата чрез IV, IP и PO пътища.

Съхранение

Химическа структура

Свързани биологични данни

Свързани биологични данни