Описание

Леналидомид (CC-5013) е производно на талидомид и орално активен имуномодулатор. Леналидомид (CC-5013) е лиганд на убиквитин E3 лигаза cereblon (CRBN) и причинява селективно убиквитиниране и разграждане на два лимфоидни транскрипционни фактора, IKZF1 и IKZF3, от CRBN-CRL4 убиквитин лигаза. Леналидомид (CC-5013) специфично инхибира растежа на зрели В-клетъчни лимфоми, включително мултиплен миелом, и индуцира освобождаване на IL-2 от Т клетки.

Фон

Леналидомид (известен също като CC-5013), перорално производно на талидомид, е антинеопластичен агент, проявяващ антитуморна активност чрез различни механизми, включително активиране на имунната система, инхибиране на ангиогенезата и директни антинеопластични ефекти. Той е широко проучен за лечение на мултиплен миелом и миелодиспластичен синдром, както и на лимфопролиферативни заболявания, включително хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) и неходжкинов лимфом. Според скорошни проучвания Lnalidomide насърчава и възстановява функцията на имунната система при пациенти с CLL чрез индуциране на свръхекспресия на костимулиращи молекули в левкемични лимфоцити за възстановяване на хуморалния имунитет и производството на имуноглобулини, както и подобряване на способността на Т клетките и левкемичните клетки да образуват синапси с T лимфоцити.

справка

Ана Пилар Гонзалес-Родригес, Анхел Р. Пайер, Андреа Асебес-Уерта, Летисия Ерго-Запико, Моника Вила-Алварес, Естер Гонзалес-Гарсия и Сегундо Гонзалес. Леналидомид и хронична лимфоцитна левкемия. BioMed Research International 2013.

Ин витро

Леналидомид е мощен в стимулирането на пролиферацията на Т клетки и IFN-γ и производство на IL-2. Доказано е, че леналидомид инхибира производството на провъзпалителни цитокини TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 и повишават производството на противовъзпалителен цитокин IL-10 от човешки РВМС. Леналидомид регулира надолу производството на IL-6 директно, а също и чрез инхибиране на взаимодействието между клетките на мултиплен миелом (MM) и стромалните клетки на костния мозък (BMSC), което увеличава апоптозата на миеломните клетки[2]. Зависимо от дозата взаимодействие с комплекса CRBN-DDB1 се наблюдава при талидомид, леналидомид и помалидомид, със стойности на IC50 ~30μМ, ~3μМ и ~3μM, съответно, Тези клетки с намалена експресия на CRBN (U266-CRBN60 и U266-CRBN75) реагират по-слабо от родителските клетки на антипролиферативни ефекти Леналидомид в диапазон доза-отговор от 0,01 до 10μM[3]. Леналидомид, аналог на талидомид, функционира като молекулярно лепило между човешката Е3 убиквитин лигаза cereblon и CKIα е показано, че индуцира убиквитиниране и разграждане на тази киназа, като по този начин вероятно убива левкемични клетки чрез р53 активиране.

Токсичността на леналидомид в дози до 15, 22,5 и 45 mg/kg чрез IV, IP и PO начини на приложение. Ограничени от разтворимостта в нашия носител на дозиране на PBS, тези максимално постижими дози леналидомид се понасят добре с изключение на една смърт на мишка (от общо четири дозирани) при доза от 15 mg/kg IV. Трябва да се отбележи, че не се наблюдава друга токсичност в проучването при IV дози от 15 mg/kg (n=3) или 10 mg/kg (n=45) или при всяко друго ниво на дозиране чрез IV, IP и PO начини.

Съхранение

Химическа структура

Свързани биологични данни

Свързани биологични данни