Апиксабан
Фон
Апиксабан е силно селективен и обратим инхибитор на фактор Xa с Ki стойности от 0,08 nM и 0,17 nM, съответно при хора и зайци[1].
Фактор X, известен още с епонима Stuart-Prower фактор, е ензим от коагулационната каскада. Фактор X се активира чрез хидролиза във фактор Xa от двата фактора IX. Фактор Xa е активираната форма на фактора на кръвосъсирването тромбокиназа. Инхибирането на фактор Xa може да предложи алтернативен метод за антикоагулация. Директните Xa инхибитори са популярни антикоагуланти [2].
In vitro: Apixabanhas показва висока степен на ефикасност, селективност и ефикасност по отношение на фактор Xa с Ki от 0,08 nM и 0,17 nM съответно за човешкия фактор Xa и заешкия фактор Xa [1]. Апиксабан удължава времето на съсирване на нормалната човешка плазма с концентрации (EC2x) от 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 μM, които са необходими съответно за удвояване на протромбиновото време (PT), модифицираното протромбиново време (mPT), активираното частично тромбопластиново време ( APTT) и HepTest. Освен това Apixaban показва най-висока ефективност в човешка и заешка плазма, но по-слаба ефективност в плазма на плъхове и кучета както при PT, така и при APTT анализите [3].
In vivo: Apixaban показва отлична фармакокинетика с много нисък клирънс (Cl: 0,02 L kg-1h-1) и нисък обем на разпределение (Vdss: 0,2 L/kg) при кучета. Освен това Apixaban също показва умерен полуживот с T1/2 от 5,8 часа и добра перорална бионаличност (F: 58%) [1]. При моделите на артериовенозна шунтова тромбоза (AVST), венозна тромбоза (VT) и електрически медиирана каротидна артериална тромбоза (ECAT) на зайци, Apixaban предизвиква антитромботични ефекти с EC50 от 270 nM, 110 nM и 70 nM по дозозависим начин[3]. ]. Апиксабан значително инхибира активността на фактор Xa с IC50 от 0,22 μM при зайци ex vivo[4]. При шимпанзета Apixaban също показва малък обем на разпределение (Vdss: 0,17 L kg-1), нисък системен клирънс (Cl: 0,018 L kg-1h-1) и добра перорална бионаличност (F: 59%) [5].
препратки:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Откриване на 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил) фенил)-4, 5, 6, 7-тетрахидро-1 Н-пиразоло [3, 4- c] пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), силно мощен, селективен, ефикасен и перорално бионаличен инхибитор на фактора на кръвосъсирването Xa[J]. Вестник за медицинска химия, 2007, 50 (22): 5339-5356.
Sidhu P S. Директни инхибитори на фактор Xa като антикоагуланти [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B и др. Апиксабан, орален, директен и силно селективен инхибитор на фактор Xa: in vitro, антитромботични и антихемостатични проучвания [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Метаболизъм, фармакокинетика и фармакодинамика на инхибитора на фактор Xa апиксабан при зайци [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Предклинична фармакокинетика и фармакодинамика на апиксабан, мощен и селективен инхибитор на фактор Xa [J]. Европейско списание за лекарствен метаболизъм и фармакокинетика, 2011, 36(3): 129-139.
Апиксабан е силно селективен и обратим инхибитор на фактор Xa с Ki стойности от 0,08 nM и 0,17 nM, съответно при хора и зайци[1].
Фактор X, известен още с епонима Stuart-Prower фактор, е ензим от коагулационната каскада. Фактор X се активира чрез хидролиза във фактор Xa от двата фактора IX. Фактор Xa е активираната форма на фактора на кръвосъсирването тромбокиназа. Инхибирането на фактор Xa може да предложи алтернативен метод за антикоагулация. Директните Xa инхибитори са популярни антикоагуланти [2].
In vitro: Apixabanhas показва висока степен на ефикасност, селективност и ефикасност по отношение на фактор Xa с Ki от 0,08 nM и 0,17 nM съответно за човешкия фактор Xa и заешкия фактор Xa [1]. Апиксабан удължава времето на съсирване на нормалната човешка плазма с концентрации (EC2x) от 3,6, 0,37, 7,4 и 0,4 μM, които са необходими съответно за удвояване на протромбиновото време (PT), модифицираното протромбиново време (mPT), активираното частично тромбопластиново време ( APTT) и HepTest. Освен това Apixaban показва най-висока ефективност в човешка и заешка плазма, но по-слаба ефективност в плазма на плъхове и кучета както при PT, така и при APTT анализите [3].
In vivo: Apixaban показва отлична фармакокинетика с много нисък клирънс (Cl: 0,02 L kg-1h-1) и нисък обем на разпределение (Vdss: 0,2 L/kg) при кучета. Освен това Apixaban също показва умерен полуживот с T1/2 от 5,8 часа и добра перорална бионаличност (F: 58%) [1]. При моделите на артериовенозна шунтова тромбоза (AVST), венозна тромбоза (VT) и електрически медиирана каротидна артериална тромбоза (ECAT) на зайци, Apixaban предизвиква антитромботични ефекти с EC50 от 270 nM, 110 nM и 70 nM по дозозависим начин[3]. ]. Апиксабан значително инхибира активността на фактор Xa с IC50 от 0,22 μM при зайци ex vivo[4]. При шимпанзета Apixaban също показва малък обем на разпределение (Vdss: 0,17 L kg-1), нисък системен клирънс (Cl: 0,018 L kg-1h-1) и добра перорална бионаличност (F: 59%) [5].
препратки:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Откриване на 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил) фенил)-4, 5, 6, 7-тетрахидро-1 Н-пиразоло [3, 4- c] пиридин-3-карбоксамид (апиксабан, BMS-562247), силно мощен, селективен, ефикасен и перорално бионаличен инхибитор на фактора на кръвосъсирването Xa[J]. Вестник за медицинска химия, 2007, 50 (22): 5339-5356.
Sidhu P S. Директни инхибитори на фактор Xa като антикоагуланти [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B и др. Апиксабан, орален, директен и силно селективен инхибитор на фактор Xa: in vitro, антитромботични и антихемостатични проучвания [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Метаболизъм, фармакокинетика и фармакодинамика на инхибитора на фактор Xa апиксабан при зайци [J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Предклинична фармакокинетика и фармакодинамика на апиксабан, мощен и селективен инхибитор на фактор Xa [J]. Европейско списание за лекарствен метаболизъм и фармакокинетика, 2011, 36(3): 129-139.
Химическа структура
Предложение18Одобрени проекти за оценка на съгласуваност на качеството4, и6проекти са в процес на одобрение.
Усъвършенстваната международна система за управление на качеството постави солидна основа за продажби.
Контролът на качеството преминава през целия жизнен цикъл на продукта, за да се гарантира качеството и терапевтичния ефект.
Професионален екип по регулаторни въпроси поддържа изискванията за качество по време на кандидатстване и регистрация.