Наркотикътталидомидбеше изтеглен през 60-те години на миналия век, защото причиняваше опустошителни дефекти при новородени, но в същото време беше широко използван за лечение на множествена склероза и други видове рак на кръвта и може, със своите химически роднини, да насърчи клетъчното разрушаване на два специфични протеина, които са членове на семейство от конвенционални протеини без лекарства (транскрипционни фактори), които имат специфичен молекулен модел, C2H2 мотив цинков пръст.

В скорошно проучване, публикувано в международното списание Science, учени от MIT Boulder Institute и други институции установиха, че талидомидът и свързаните с него лекарства могат да осигурят отправна точка за изследователите да разработят нов тип противораково съединение, което се очаква да бъде насочено към приблизително 800 транскрипционни фактори, които споделят същия мотив. Транскрипционните фактори се свързват с ДНК и координират експресията на множество гени, които често са специфични за конкретни видове клетки или тъкани; тези протеини се свързват с много видове рак, когато се объркат, но изследователите са открили, че може да е трудно да ги насочат за разработване на лекарства, тъй като транскрипционните фактори често пропускат местата, където молекулите на лекарството влизат в пряк контакт с тях.

Талидомидът и неговите химически роднини помалидомид и леналидомид могат индиректно да атакуват своите мишени чрез привличане на протеин, наречен цереблон - два транскрипционни фактора, които притежават C2H2 ZF: IKZF1 и IKZF3. Cereblon е специфична молекула, наречена E3 убиквитин лигаза и може да маркира специфични протеини за разграждане от клетъчната кръвоносна система. В отсъствието на талидомид и неговите роднини, cereblon игнорира IKZF1 и IKZF3; в тяхно присъствие, той насърчава разпознаването на тези транскрипционни фактори и тяхното маркиране за обработка.

Нова роля затовадревенлекарство

Човешкият геном е способен да кодира приблизително 800 транскрипционни фактора, като IKZF1 и IKZF3, които са способни да толерират определени мутации в C2H2 ZF мотива; идентифицирането на специфични фактори, които могат да помогнат при разработването на лекарства, може да помогне на изследователите да открият дали други подобни транскрипционни фактори са податливи на лекарства, подобни на талидомид. Ако имаше някакво лекарство, подобно на талидомид, изследователите биха могли да определят точните свойства на C2H2 ZF, наблюдавани от протеин cereblon, който след това скринира за способността наталидомид, помалидомид и леналидомид за индуциране на разграждане на 6 572 специфични варианта на C2H2 ZF мотив в клетъчни модели. Накрая изследователите идентифицираха шест C2H2 ZF-съдържащи протеини, които ще станат чувствителни към тези лекарства, четири от които не са били считани преди това за мишени за талидомид и неговите роднини.

След това изследователите извършиха функционална и структурна характеристика на IKZF1 и IKZF3, за да разберат по-добре механизмите на взаимодействие между транскрипционните фактори, cereblon и техния талидомид. Освен това, те също така проведоха 4661 мутационни компютърни модела, за да видят дали други транскрипционни фактори могат да бъдат предсказани да се свържат с cereblon в присъствието на лекарството. Изследователите посочиха, че подходящо модифицирани лекарства, подобни на талидомид, трябва да индуцират cereblon да маркира специфични изоформи на C2H2 ZF транскрипционния фактор, за да го пренасочи.