Фон

Езетимиб е мощен и нов инхибитор на абсорбцията на холестерола [1].

Холестеролът е липидна молекула и е необходим за изграждането и поддържането на структурната цялост и течливост на мембраните. Също така, той служи като прекурсор на витамин D, жлъчни киселини и стероидни хормони.

В диференцирани Caco-2 клетки, инкубирани с каротеноид (1 μM), езетимиб (10 mg/L) инхибира каротеноидния транспорт с 50% инхибиране за ɑ-каротин и β-каротин. Също така инхибира транспорта на β-криптоксантин, ликопен и лутеин:зеаксантин (1:1). В същото време езетимиб инхибира транспорта на холестерола с 31%. Езетимиб намалява експресията на повърхностните рецептори SR-BI, ATP свързващ касетен транспортер, подсемейство A (ABCA1), протеин на Niemann-Pick тип C1 Like 1 (NPC1L1) и рецептор на ретиноидна киселина (RAR)γ, протеини, свързващи стерол-регулаторни елементи SREBP -1 и SREBP-2 и чернодробен X рецептор (LXR)β [3].

При мишки с аполипопротеин Е нокаут (apoE-/-), езетимиб (3 mg/kg) инхибира абсорбцията на холестерол с 90%. Езетимиб намалява плазмения холестерол, повишава нивата на HDL и инхибира прогресията на атеросклерозата [1]. Във фаза III проучвания при хора Ezetimibe (10 mg) значително намалява нивата на LDL холестерола, общия холестерол и триглицеридите и повишава нивото на HDL холестерола [2].

препратки:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Езетимиб, мощен инхибитор на абсорбцията на холестерол, инхибира развитието на атеросклероза при ApoE нокаут мишки. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Откриването на езетимиб: поглед отвън на рецептора. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. По време на A, Доусън HD, Харисън EH. Каротеноидният транспорт е намален и експресията на липидните транспортери SR-BI, NPC1L1 и ABCA1 се регулира надолу в Caco-2 клетки, третирани с езетимиб. J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Описание

Езетимиб (SCH 58235) е мощен инхибитор на абсорбцията на холестерол. Езетимиб е инхибитор на Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) и е мощен Nrf2 активатор.

Ин витро

Езетимиб (Eze) действа като мощен Nrf2 активатор, без да причинява цитотоксичност. Езетимиб засилва трансактивирането на Nrf2, както е разкрито от луциферазен репортерен анализ. Езетимиб също така регулира нагоре целевите гени на Nrf2, включително GSTA1, хемоксигеназа-1 (HO-1) и Nqo-1 в Hepa1c1c7 и MEF клетки. Езетимиб регулира нагоре целевите гени на Nrf2 в Nrf2+/+ MEF клетките, докато тази индукция е напълно блокирана в Nrf2-/- MEF клетките. Взети заедно, езетимиб действа като нов индуктор на Nrf2 по ROS-независим начин[1]. Човешки huh7 хепатоцити се третират предварително с езетимиб (10μМ, 1 h) и се инкубират с палмитинова киселина (PA, 0.5 mM, 24 h) за индуциране на чернодробна стеатоза. Лечението с езетимиб значително намалява нивата на триглицериди (TG), повишени от РА, което е в съответствие с нашето проучване върху животни. Лечението с РА води до приблизително 20% намаление на експресията на иРНК на ATG5, ATG6 и ATG7, която е повишена от лечението с езетимиб. В допълнение, лечението с Ezetimibe значително увеличава PA-индуцираното намаляване на изобилието на LC3 протеин[2].

MCE не е потвърдил независимо точността на тези методи. Те са само за справка.

Приложението на Ezetimibe (Eze) намалява теглото на черния дроб на мишки, хранени с диета с дефицит на метионин и холин (MCD). Това е в съответствие с благоприятните ефекти на Ezetimibe върху чернодробната стеатоза. Чернодробната хистология показва ясно изразени множество макровезикуларни мастни капчици при мишки на MCD диета, но лечението с Ezetimibe значително намалява броя и размера на тези капчици. Освен това, чернодробната фиброза при мишки, хранени с диета MCD, е значително отслабена от Ezetimibe[1]. Нивата на липидите в кръвта и черния дроб, включително TG, свободните мастни киселини (FFA) и общия холестерол (TC) са значително намалени при третирани с Ezetimibe OLETF плъхове. Освен това, OLETF плъховете показват по-високи серумни нива на глюкоза, инсулин, HOMA-IR, TG, FFA и TC, отколкото LETF животните, които са значително намалени от Ezetimibe. В допълнение, хистологичният анализ показва, че OLETF контролните плъхове показват по-големи липидни капчици в хепатоцитите, отколкото съответстващите на възрастта LETO контроли, които се отслабват чрез прилагане на Ezetimibe[2].

Съхранение

Химическа структура