Заден план

Езетимиб е мощен и нов инхибитор на абсорбцията на холестерола [1].

Холестеролът е липидна молекула и е необходим за изграждане и поддържане на структурната цялост и течливост на мембраните.Също така, той служи като предшественик на витамин D, жлъчни киселини и стероидни хормони.

В диференцирани Caco-2 клетки, инкубирани с каротеноид (1 μM), езетимиб (10 mg/L) инхибира транспорта на каротеноиди с 50% инхибиране за ɑ-каротин и β-каротин.Също така, той инхибира транспортирането на β-криптоксантин, ликопен и лутеин:зеаксантин (1:1).В същото време езетимиб инхибира транспортирането на холестерола с 31%.Езетимиб намалява експресията на повърхностните рецептори SR-BI, ATP свързващ касетен транспортер, подсемейство A (ABCA1), Niemann-Pick тип C1 Like 1 протеин (NPC1L1) и рецептор на ретиноидна киселина (RAR)γ, протеини, свързващи стерол-регулаторния елемент SREBP -1 и SREBP-2 и чернодробния X рецептор (LXR)β [3].

При мишки с нокаут на аполипопротеин Е (apoE-/-), езетимиб (3 mg/kg) инхибира абсорбцията на холестерол с 90%.Езетимиб намалява плазмения холестерол, повишава нивата на HDL и инхибира прогресията на атеросклерозата [1].Във фаза III проучвания при хора, Ezetimibe (10 mg) значително намалява нивата на LDL холестерола, общия холестерол и триглицеридите и повишава нивото на HDL холестерола [2].

Препратки:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L и др.Езетимиб, мощен инхибитор на абсорбцията на холестерола, инхибира развитието на атеросклероза при мишки с нокаут на ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Откриването на езетимиб: поглед отвън на рецептора.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].По време на A, Dawson HD, Harrison EH.Транспортът на каротеноидите е намален и експресията на липидните транспортери SR-BI, NPC1L1 и ABCA1 се регулира надолу в Caco-2 клетки, третирани с езетимиб.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Описание

Езетимиб (SCH 58235) е мощен инхибитор на абсорбцията на холестерола.Езетимиб е инхибитор на Niemann-Pick C1-подобен1 (NPC1L1) и е мощен Nrf2 активатор.

Инвитро

Езетимиб (Eze) действа като мощен Nrf2 активатор, без да причинява цитотоксичност.Езетимиб засилва трансактивирането на Nrf2, както е разкрито от луциферазен репортер тест.Езетимиб също така регулира нагоре Nrf2 целеви гени, включително GSTA1, хем оксигеназа-1 (HO-1) и Nqo-1 в Hepa1c1c7 и MEF клетки.Езетимиб регулира нагоре Nrf2 целевите гени в Nrf2+/+ MEF клетки, докато тази индукция е напълно блокирана в Nrf2-/- MEF клетки.Взети заедно, Ezetimibe действа като нов Nrf2 индуктор по ROS-независим начин[1].Човешките huh7 хепатоцити са предварително третирани с Ezetimibe (10μМ, 1 h) и се инкубира с палмитинова киселина (PA, 0,5 mM, 24 h) за индуциране на чернодробна стеатоза.Лечението с езетимиб значително намалява нивата на повишените триглицериди (TG), което е в съответствие с нашето проучване при животни.Лечението с PA е довело до приблизително 20% намаление на експресията на иРНК на ATG5, ATG6 и ATG7, което е било повишено от лечението с Ezetimibe.В допълнение, лечението с Ezetimibe значително увеличава PA-индуцираното намаляване на изобилието на LC3 протеин[2].

MCE не е потвърдил независимо точността на тези методи.Те са само за справка.

Приложението на Ezetimibe (Eze) намалява теглото на черния дроб на мишки, хранени с диета с дефицит на метионин и холин (MCD).Това е в съответствие с благоприятните ефекти на Ezetimibe върху чернодробната стеатоза.Хистологията на черния дроб показва изразени множество макровезикуларни мастни капчици при мишки на диета MCD, но лечението с Ezetimibe значително намалява броя и размера на тези капчици.Освен това, чернодробната фиброза при мишки, хранени с MCD диета, е значително отслабена от Ezetimibe[1].Нивата на кръвни и чернодробни липиди, включително TG, свободни мастни киселини (FFA) и общия холестерол (TC), са значително намалени при лекувани с Ezetimibe плъхове OLETF.Освен това, OLETF плъхове показват по-високи серумни нива на глюкоза, инсулин, HOMA-IR, TG, FFA и TC в сравнение с LETF животни, които са значително намалени от Ezetimibe.В допълнение, хистологичният анализ показва, че контролните плъхове OLETF показват по-големи липидни капчици в хепатоцитите, отколкото LETO контролите, съответстващи на възрастта, които се отслабват чрез прилагане на Ezetimibe[2].

Съхранение

Химическа структура